純化水設(shè)備系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
【濟(jì)南純水設(shè)備 http://shengtaishoes.com】皙全純水設(shè)備為你概述水系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，其宗旨是與后面的章節(jié)一并提供更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：
a） 評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案
b） 評(píng)價(jià)提供水使用的系統(tǒng)基本配置
關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計(jì)，維修和費(fèi)用因素等詳細(xì)資料在后面的章節(jié)中闡述。
本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)計(jì)劃。該計(jì)劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)、清潔和輔助工作的制藥和非制藥用水。該計(jì)劃還提供方法，通過使用點(diǎn)和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)分配策略。最后，為系統(tǒng)選擇基本配置提供評(píng)價(jià)點(diǎn)。
3?2 水質(zhì)量方案
藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過程，USP專題篇目中幾乎對(duì)供各種制藥用途所采用的制藥用水的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過，制藥廠還有機(jī)會(huì)根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負(fù)責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。
雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實(shí)的。若干生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和分配僅僅幾種或者也許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。最普通的工段在USP中有明確規(guī)定。
制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP中規(guī)定的要求對(duì)生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴(yán)格的質(zhì)量要求，對(duì)有些產(chǎn)品和工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴(yán)格。更嚴(yán)格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質(zhì)的可靠滅菌和純化步驟的工藝所要求的水質(zhì)可能沒有USP中規(guī)定的那樣嚴(yán)格。其他工藝特性也會(huì)影響水質(zhì)要求。
在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須符合最大負(fù)荷產(chǎn)品或工藝的最嚴(yán)格要求。若不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級(jí)的水是經(jīng)濟(jì)的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。
藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為：
? 飲用水：符合EPA國家基本飲用水規(guī)程。圖3－1中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水
? 制藥用水：符合USP專題篇目（即“USP純化水”和“USP注射用水”）中規(guī)定的特種水的要求
? “適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合USP水的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水（反滲透－RO水、去離子－DI水等等）
非制藥用水的生產(chǎn)或驗(yàn)證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。
一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。不過，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如，具有WFI過剩能的車間甚至在不必要時(shí)可選擇使用WFI而不是其他等級(jí)的水。在該例情況下，規(guī)定水質(zhì)的文件應(yīng)確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用WFI代替。
圖3－1圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖結(jié)構(gòu)，圖示出制藥生產(chǎn)過程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準(zhǔn)后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過程特殊要求為基礎(chǔ)。總之，任何工藝過程供水，為了安全和可靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。
圖3－1為生產(chǎn)廠提供了對(duì)特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。
注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。
注：
1） 采用試驗(yàn)步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的要求。
2） 同時(shí)執(zhí)行GMP和非GMP工序的試驗(yàn)室應(yīng)遵循GMP路線。
3） 非制藥用水的純化遠(yuǎn)高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）微生物學(xué)質(zhì)量的飲用水要求。
4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號(hào)和隨后的工序的確定。對(duì)產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對(duì)后面的消毒步驟可能必須采用更嚴(yán)格的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。
5） 產(chǎn)品在下游處純化
6） 對(duì)非無菌非腸道APIS等級(jí)藥品最后純化工序用水應(yīng)采用更嚴(yán)格的內(nèi)毒素要求（例如：WFI質(zhì)量）。
圖1－1給大部分產(chǎn)品接觸水應(yīng)用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制藥用水選用本臨界值時(shí)，應(yīng)努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細(xì)意見。
一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計(jì)方案。零部件的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在整個(gè)制藥工業(yè)中變化很大。評(píng)價(jià)方案使用的主要標(biāo)準(zhǔn)有：
制藥用水標(biāo)準(zhǔn)的適用技術(shù)規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過程和產(chǎn)品。）
生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水
監(jiān)測(cè)保證符合技術(shù)規(guī)范的主要性能指示器
制藥用水類型 加工單元作業(yè)
標(biāo)準(zhǔn)工藝過程用水類型 說明 初級(jí)濾清 軟化 流行性碳濾清 離子交換（陽離子/陰離子－第一階段） RO（第一次通過） RO（第二次通過） 離子交換（混合床－第二階段） 蒸餾釜 EDI 超過濾
二次通過RO水 產(chǎn)品分級(jí)RO系統(tǒng) × × × × ×
DI水 普通再生或非現(xiàn)場(chǎng)再生離子交換/混合床系統(tǒng) × × × ×
RO/DI水 由混合床DI系統(tǒng)跟蹤的一次和二次通過RO的變量 × × × × ×
RO/EDI水 一次通過RO和電離系統(tǒng) × × × × ×
DI/UF水 再生混合床/超過濾系統(tǒng) × × × × ×
RO/DI/UF水 一次通過RO/非再生（或非現(xiàn)場(chǎng)再生）混合床/超過濾系統(tǒng) × × × ×
UP水 經(jīng)常采用某種預(yù)處理的超過濾 × × × ×
蒸餾水 經(jīng)常采用某種預(yù)處理的各種蒸餾釜配置 各種預(yù)處理配置主要延長 蒸餾釜的壽命 ×
成本含意
確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯(cuò)綜復(fù)雜的。成本完全是預(yù)算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際用途等等變化很大。將供水費(fèi)用加到預(yù)處理（例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學(xué)制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費(fèi)用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用水的總營業(yè)成本。
對(duì)驗(yàn)證、正在進(jìn)行的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費(fèi)用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風(fēng)險(xiǎn)（費(fèi)用）。關(guān)于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標(biāo)準(zhǔn)為1～3元/1000加侖。然后用供水（表面或地面）質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費(fèi)用以及產(chǎn)品水技術(shù)規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPV）。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級(jí)、有機(jī)和膠質(zhì)成分以及預(yù)計(jì)的供水系統(tǒng)公共費(fèi)（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對(duì)維修要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。
盡管生產(chǎn)制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的DI工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NPV分析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費(fèi)和系統(tǒng)的5年運(yùn)行費(fèi)。選擇的周期必須長，足以使運(yùn)行費(fèi)成為一個(gè)重要因素，但是，對(duì)合理分析運(yùn)行費(fèi)回收和增加資本支出，時(shí)間要盡量短。
除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會(huì)找到費(fèi)用節(jié)約的機(jī)會(huì)。諸如細(xì)篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、獨(dú)立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費(fèi)用節(jié)約問題。
3?3 系統(tǒng)計(jì)劃
高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時(shí)停止生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加若超管徑時(shí)的投資費(fèi)。不過，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計(jì)工作的起點(diǎn)。若確定水質(zhì)要求和用途恰當(dāng)，則能節(jié)省建造和運(yùn)行費(fèi)。
圖3－2圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。
每個(gè)界限的限度必須在初始規(guī)劃時(shí)確定。包圍每個(gè)界限的箭頭代表建立更特別運(yùn)轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時(shí)，設(shè)計(jì)師應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規(guī)劃和詳細(xì)設(shè)計(jì)決定中更允許有伸縮性。
某些限制的現(xiàn)實(shí)有時(shí)將迫使采用特殊策略。只要設(shè)計(jì)決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。其例子是使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)需用微生物控制非制藥用水的設(shè)施。不過，在毗連區(qū)域有時(shí)會(huì)有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設(shè)計(jì)師決定給使用點(diǎn)提供WFI。在該實(shí)例情況下，確定水質(zhì)的文件應(yīng)辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用WFI。
本章主要強(qiáng)調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖3－2概述選擇水質(zhì)開始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。上述順序步驟常常因?yàn)樵O(shè)計(jì)過程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識(shí)別系統(tǒng)總界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。
圖3－2 制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃
3?3?1 制訂水質(zhì)量
評(píng)價(jià)水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。另外，選擇還必須考慮對(duì)質(zhì)量控制、安裝/運(yùn)行費(fèi)、維修/實(shí)際影響等等因素。
關(guān)于開發(fā)判定樹制訂可能的水質(zhì)量，請(qǐng)參見第3?2節(jié)。每一使用點(diǎn)都要標(biāo)志水質(zhì)記錄，指示每個(gè)決定的基礎(chǔ)。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。
3?3?2 賦予使用點(diǎn)特性
一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對(duì)每一使用點(diǎn)賦予操作標(biāo)準(zhǔn)特性。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計(jì)所需的基本標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)使用點(diǎn)應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點(diǎn)。確定范圍而不是固定值，對(duì)最后設(shè)計(jì)允許采用更彈性的方法，這會(huì)增加系統(tǒng)最佳化的機(jī)會(huì)。
本資料能采用許多方法編制，但規(guī)劃周期的展開表能簡化規(guī)劃過程，并給今后詳細(xì)的設(shè)計(jì)工作提供清楚的決定路徑。表3－1為賦予使用點(diǎn)流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。主要用流量測(cè)定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲(chǔ)和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)所有負(fù)荷不是每天或同時(shí)發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時(shí)使用的CIP系統(tǒng)和制動(dòng)墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計(jì)流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。
表3－2 使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)備 名稱 流量 日期使用 說明
要求 差異 設(shè)計(jì) 要求 差異 設(shè)計(jì)
（LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD）
CIP洗滌循環(huán) 400 1 400 1200 1 1200 假設(shè)總共23分鐘4個(gè)操作步驟重復(fù)循環(huán)
制動(dòng) 墊圈 200 0 0 460 1 460 假設(shè)1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。@80分鐘為2LPM。
一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對(duì)較大系統(tǒng)，這可借助計(jì)算機(jī)和模擬或展開表軟件完成，而對(duì)小系統(tǒng)，可手工完成。此時(shí)，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點(diǎn)性能的完好插視圖。
3?3?3 制訂系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)
直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流量關(guān)系。圖3－4表示用圖3－3 24小時(shí)要求輪廓的假設(shè)的儲(chǔ)水箱輪廓。
最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經(jīng)驗(yàn)法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復(fù)時(shí)間、今后擴(kuò)大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設(shè)計(jì)正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。
系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設(shè)計(jì)和常常導(dǎo)致設(shè)計(jì)師重新評(píng)價(jià)前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內(nèi)容：
系統(tǒng)無論什么時(shí)候都必須可用嗎？
停機(jī)時(shí)約束是什么？
車間/人員能正確掌握化學(xué)制品嗎？允許就位嗎？
是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？
是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？
處理的產(chǎn)品之間怎樣競(jìng)選？
消毒要多少時(shí)間？必須提供余量時(shí)間，以便滅菌有充分的時(shí)間？
3?3?4 重新檢查水的質(zhì)量
若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點(diǎn)，則要重新檢查水的質(zhì)量。使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因?yàn)椴僮鞫鄠€(gè)水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實(shí)際的，所以必須采取折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點(diǎn)水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。
3?4 系統(tǒng)設(shè)計(jì)
一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴(kuò)大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細(xì)設(shè)計(jì)。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點(diǎn)（POU）。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲(chǔ)存、多環(huán)路/多支路等等）。一個(gè)或若干個(gè)使用點(diǎn)都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。因?yàn)榭赡軣o法對(duì)冷系統(tǒng)進(jìn)行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時(shí)間。
此時(shí)，應(yīng)將初始計(jì)劃階段辨別的界限、限制和約束并入設(shè)計(jì)方案。進(jìn)一步考慮事項(xiàng)可包括系統(tǒng)需要支持的實(shí)際區(qū)域、一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場(chǎng)的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運(yùn)行和維修費(fèi)就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因?yàn)樯a(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個(gè)較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費(fèi)較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運(yùn)行和維修費(fèi)較高。
所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個(gè)設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按示意圖處理停機(jī)時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設(shè)備等主要零部件的備用生產(chǎn)設(shè)備?？梢杂贸皽笫讲僮鞣ㄊ褂脗溆迷O(shè)備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時(shí)間。
下面的章節(jié)探討制藥級(jí)用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細(xì)說明。因?yàn)橐敿?xì)開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費(fèi)用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋。純水設(shè)備，濟(jì)南水處理設(shè)備，濟(jì)南去離子水設(shè)備。 濟(jì)南純水設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。
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